Santini je igračku karijeru započeo u rodnom Zadru iz kojeg se 2006. zaputio prema Zaprešiću, a samo godinu poslije otišao i u austrijski Red Bull Salzburg, koji je bio njegova prva od brojnih inozemnih destinacija.
U dresu Zadra je 2011. dobio nagradu za najboljeg igrača tadašnje Prve HNL po izboru kapetana svih prvoligaša, a od siječnja 2012. je započela njegova stvarna inozemna karijera u kojoj je igrao za njemački Freiburg, belgijske klubove Kortrijk, Standard i Anderlecht, francuski Caen te kineske momčadi Suning i Jiangsu.
Na jednu sezonu se vratio u elitni razred hrvatskog nogometa, noseći dres Osijeka u sezoni 2020./2021. Iz Osijeka je otišao u saudijski Al Fateh, a posljednje dvije godine je igrao za švicarski FC Zuerich.
Igrajući za Zadar i Osijek u elitnom razredu hrvatskog nogometa, postigao je 29 pogodaka u 86 utakmica. Osvojio je dva trofeja s klubovima za koje je igrao, belgijski Kup 2016. sa Standardom i naslov prvaka Kine 2020. s Jiangsuom.
Igrama u Caenu, gdje je u dvije sezone postigao 26 pogodaka u francuskoj Ligue 1, došao je i na popis hrvatskih reprezentativaca. Debitirao je u svibnju 2017. u prijateljskom dvoboju s Meksikom, a ukupno je sakupio pet nastupa, od čega dva u natjecateljskim utakmicama. Bio je i na širem popisu Zlatka Dalića za Svjetsko prvenstvo u Rusiji 2018.
"Presretan sam zbog dolaska u Šibenik, klub bogate tradicije i uspjeha. Šibenik se vratio tamo gdje i pripada, u najviši rang! Nadam se da ću svojim iskustvom i znanjem uvelike pomoći klubu", izjavio je Santini po potpisu ugovora. (Hina)
